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Para médicos19 de agosto de 2026

Apraglutida bateu o desfecho primário — e começou o fase 3 de novo

Dois análogos de GLP-2 bateram o desfecho primário na síndrome do intestino curto, nenhum foi aprovado, e ambos estão refazendo o fase 3 em 2026 — no caso da apraglutida, porque a dose entregue no estudo foi menor que a planejada.

Em junho de 2026 a Ironwood iniciou o STARS-2, um segundo ensaio fase 3 de apraglutida na síndrome do intestino curto com falência intestinal (SBS-IF). O primeiro fase 3, o STARS, tinha batido o desfecho primário. O que está em xeque não é o efeito do peptídeo — é a dose que chegou de fato no paciente.

É uma história que se repete na classe inteira: dois análogos de GLP-2 de ação prolongada, dois desfechos primários positivos, nenhuma aprovação regulatória, e ambos refazendo o fase 3 em 2026.

O estudo

O STARS foi um fase 3 randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, com 163 adultos com SBS-IF dependentes de suporte parenteral. O desfecho primário foi a variação relativa do volume semanal de suporte parenteral em 24 semanas.

−25,5% com apraglutida vs −12,5% com placebo (p = 0,001). Redução de ≥1 dia/semana de suporte parenteral: 43% vs 27,5% (p = 0,04). Resultados relatados pelo Healio em 29/02/2024, tendo Kishore R. Iyer (Mount Sinai) como investigador principal coordenador.

Na subpopulação de estomizados o efeito foi maior ainda: −25,6% vs −7,8% (p < 0,001).

O outro lado

A glepaglutida, o análogo de GLP-2 concorrente da Zealand Pharma, percorreu o mesmo caminho e chegou ao mesmo lugar.

  • Bateu o primário: −5,13 L/semana vs −2,85 L/semana com placebo (p = 0,0039), no EASE-1.
  • E mesmo assim foi barrada: em 19/12/2024 a FDA emitiu Complete Response Letter dizendo que a submissão "não atendeu integralmente aos requisitos de evidência substancial para estabelecer eficácia e segurança da dose a ser comercializada", e recomendou um ensaio adicional.
  • Resultado: a Zealand iniciou o EASE-5, um segundo fase 3, em janeiro de 2026.

Por que importa

Em 14/04/2025 a Ironwood divulgou o motivo da exigência da FDA. A análise farmacocinética mostrou que "a exposição e a dose entregue no ensaio fase 3 STARS foram menores que o planejado, em razão do preparo e da administração da dose".

Traduzindo para a clínica: o desfecho primário foi atingido com uma dose que não se sabe exatamente qual foi. Não é um problema de eficácia — é um problema de rastreabilidade da exposição, e isso inviabiliza escrever uma posologia de bula.

O detalhe que engana

"Reduziu 25% do volume de parenteral" não é "saiu da parenteral". No próprio STARS:

  • Autonomia enteral: 12,5% vs 7,4% — numericamente favorável, não significativo.
  • Dias sem suporte parenteral: 51,8% vs 44,4% — numericamente favorável, não significativo.

O desfecho que o registro persegue é volume infundido. O desfecho que o paciente quer é liberdade de cateter. Os dois não são a mesma coisa, e o segundo não foi demonstrado.

Limitações

  • Horizonte curto: 24 semanas em uma doença de manejo vitalício.
  • População heterogênea: na subpopulação com cólon em continuidade os desfechos secundários não foram atingidos. O benefício se concentrou nos estomizados.
  • Doença rara: amostras pequenas, intervalos largos, pouca margem para subanálise confiável.
  • Transportabilidade: nada disso sustenta uso trófico genérico, "de bem-estar" ou off-label. GLP-2 é trófico para o epitélio intestinal — a vigilância de pólipo e neoplasia é parte constitutiva da classe, não um detalhe de rodapé.

Selo de evidência. Apraglutida: C — Limitada (um fase 3 com primário positivo, desfechos clinicamente relevantes não significativos, dose entregue incerta, sem aprovação em nenhuma agência). Teduglutida: B — Moderada.

No Brasil

O único análogo de GLP-2 com registro é a teduglutida (Revestive, Takeda): disponível para adultos desde 2018 e com indicação pediátrica a partir de 1 ano aprovada pela Anvisa em 2021 — a primeira e, à época, única autorizada para uso pediátrico no país.

Apraglutida e glepaglutida não têm aprovação em nenhuma agência — nem FDA, nem EMA, nem Anvisa. Qualquer oferta desses dois compostos, em qualquer canal, é mercado cinza sem contrapartida regulatória.

WADA: análogos de GLP-2 não constam da Lista Proibida de 2026, em nenhuma seção. O risco aqui é clínico e regulatório, não antidopagem.

Radar

  • EASE-5 em campo. Depois do CRL, a Zealand iniciou em janeiro de 2026 o segundo fase 3 da glepaglutida — mesmo roteiro da apraglutida, cerca de um semestre à frente.
  • Anvisa aprovou a 1ª semaglutida genérica. Em 17/08/2026, publicado no DOU do mesmo dia: o genérico da EMS e o similar Semaclique (Germed), ambos de semaglutida obtida por rota sintética, em caneta de 1,34 mg/mL.
  • Teduglutida no mundo real. Carta em World J Gastrointest Pharmacol Ther (2026) sobre coorte latino-americana (21 adultos, 24 pediátricos): 90,4% dos adultos com resposta ≥20%, mas apenas 26,6% do total atingiu independência da parenteral. A mesma carta aponta que a farmacovigilância registra mediana de 393 dias até o evento adverso — muito além das 24 semanas dos ensaios pivotais.

Referências

Conteúdo técnico destinado a profissionais habilitados a prescrever; não substitui julgamento clínico, bula ou diretriz.

Fontes

  1. https://www.healio.com/news/gastroenterology/20240229/stars-apraglutide-reduces-need-for-parenteral-support-in-short-bowel-syndrome-by-week-24
  2. https://investor.ironwoodpharma.com/press-releases/press-release-details/2025/Ironwood-Pharmaceuticals-Provides-Clinical-and-Regulatory-Update-on-Apraglutide/default.aspx
  3. https://www.businesswire.com/news/home/20260714515996/en/Ironwood-Appoints-Dr.-Jeffrey-Silber-Chief-Medical-Officer-and-Head-of-Research-and-Drug-Development-STARS-2-Trial-Initiated-in-June-and-Is-Now-Actively-Recruiting-Patients
  4. https://www.biospace.com/press-releases/ironwood-pharmaceuticals-raises-2026-full-year-financial-guidance-building-on-strong-second-quarter-results
  5. https://www.hcplive.com/view/fda-issues-crl-glepaglutide-short-bowel-syndrome-cites-insufficient-evidence
  6. https://www.zealandpharma.com/pipeline/glepaglutide/
  7. https://revistadafarmacia.com.br/industria/anvisa-aprova-tratamento-da-takeda-para-criancas-com-sindrome-do-intestino-curto/
  8. https://news.cremerj.org.br/2026/08/17/anvisa-aprova-novas-canetas-de-semaglutida-incluindo-a-1a-generica/
  9. https://www.wjgnet.com/2150-5349/full/v17/i1/117071.htm
  10. https://vada-testing.org/wp-content/uploads/2026/02/VADA-Prohibited-List-2026-.pdf