APRAGLUTIDA BATEU O ENDPOINT — E A FDA PEDIU OUTRO ENSAIO

Longe da enxurrada de canetas de emagrecer, a classe GLP-2 entregou em 2025 uma das lições mais úteis do ano para quem prescreve: atingir o desfecho primário de uma fase 3 não garante aprovação. A apraglutida (Ironwood), análogo de GLP-2 de aplicação semanal para a síndrome do intestino curto com falência intestinal (SIC-FI), conduziu o maior ensaio já feito na doença — e, mesmo com o endpoint batido, a FDA exigiu um trial confirmatório antes de considerar o registro.

O estudo

O STARS foi um ensaio de fase 3, duplo-cego e randomizado, com 163 pacientes com SIC-FI, incluindo populações com estoma e com cólon em continuidade, todos dependentes de suporte parenteral.

Desfecho primário (semana 24) — redução relativa do volume semanal de suporte parenteral: −25,5% com apraglutida vs −12,5% com placebo; P = 0,001. (STARS, Healio/ACG 2024)

No secundário, a proporção de pacientes que reduziu o suporte parenteral em pelo menos 1 dia por semana também favoreceu o fármaco: 43% vs 27,5% (P = 0,04).

O outro lado

O desfecho que muda a vida do paciente — autonomia enteral, ou seja, sair de vez da nutrição parenteral — foi 12,5% vs 7,4%: numericamente favorável, porém sem significância estatística.

E a apraglutida não está sozinha no tropeço regulatório. A glepaglutida (Zealand), outro GLP-2, recebeu Complete Response Letter da FDA em 19/12/2024, por evidência considerada insuficiente para a dose pretendida de comercialização — no EASE-1 (n=106), a dose 2x/semana foi superior ao placebo, mas a dose semanal não atingiu significância.

Por que importa

Em 14/04/2025, a Ironwood informou que a FDA exige uma fase 3 confirmatória antes de aprovar a apraglutida — mesmo com o STARS positivo.

Evidência de eficácia: B (Moderada). Uma fase 3 robusta e positiva, mas em desfecho substituto (volume de parenteral), com confirmatório pendente e o desfecho duro (autonomia enteral) sem significância.

O detalhe que engana

Dois números pedem cautela.

• A extensão não é o ensaio. Os "27 pacientes que atingiram autonomia enteral", amplamente citados, vêm da extensão aberta, sem grupo controle — não carregam o mesmo peso de evidência do randomizado.
• O placebo trabalhou sozinho. O braço placebo caiu 12,5% por conta própria; o efeito líquido do fármaco no volume fica em torno de 13 pontos percentuais. Reduzir volume de parenteral é alvo substituto — não equivale a "curar" o intestino.

Limitações

GLP-2 não é peptídeo de performance nem de estética. É terapia de suporte nutricional para uma doença rara e grave; nada aqui se transporta para uso "wellness" ou emagrecimento. A autonomia enteral favorável vem de extensão não controlada, e tanto apraglutida quanto glepaglutida ainda não têm registro em nenhuma agência.

No Brasil

O único GLP-2 com registro na ANVISA é a teduglutida (Revestive/Takeda), indicada para SIC dependente de suporte parenteral, com ampliação de uso pediátrico (≥1 ano) publicada no DOU em 19/07/2021. Apraglutida e glepaglutida seguem sem registro no país.

WADA: não se aplica — a classe GLP-2 não consta na lista proibida da agência antidopagem, diferentemente dos secretagogos de GH.

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Uso informativo para profissionais de saúde; não substitui a bula, a avaliação clínica individual nem constitui prescrição.