A maior aposta da era GLP-1 fora do território metabólico foi a de que a semaglutida pudesse modificar o curso da doença de Alzheimer (DA). A hipótese tinha lastro biológico — sinalização de insulina cerebral, neuroinflamação, dados pré-clínicos e observacionais. Em 2026, a The Lancet publicou o veredito dos dois grandes ensaios de fase 3 desenhados para responder à pergunta: EVOKE e EVOKE+. O resultado é uma derrota clínica limpa.

O estudo

Os dois ensaios randomizaram 3.808 adultos de 55 a 85 anos com comprometimento cognitivo leve (CCL) ou demência leve por DA, em esquema 1:1, para semaglutida oral 14 mg/dia (a mesma dose máxima do Rybelsus) ou placebo. O desfecho primário foi a variação do CDR-SB (Clinical Dementia Rating – Sum of Boxes) em 104 semanas.

EVOKE (n=1.855): diferença de −0,06 ponto (IC95% −0,48 a 0,36); p = 0,7727.
EVOKE+ (n=1.953): diferença de +0,15 ponto (IC95% −0,24 a 0,54); p = 0,4604.
Progressão para demência: HR 0,96 (IC95% 0,86–1,06).
Atividades de vida diária: sem diferença significativa.

Nenhum desfecho clínico atingiu significância. O topline foi antecipado pela Novo Nordisk em 24/11/2025, apresentado no CTAD (San Diego, 1–4/12/2025) e publicado na Lancet em 2026.

O outro lado

Há um sinal biológico real: no subestudo de líquor (n=199), a semaglutida reduziu cerca de 10% os níveis de pTau181, pTau217 e marcadores de neuroinflamação (reduções nominalmente significativas). Some-se a isso o ELAD (liraglutida, GLP-1 mais antigo; fase 2b, Nature Medicine 2025), que sugeriu ~18% menos declínio cognitivo. Para os defensores da hipótese, a classe não está morta — a falha seria de molécula, dose, via, população ou tempo de exposição.

Por que importa (o detalhe que engana)

Aqui está a armadilha clássica: o biomarcador melhorou e o paciente não. Uma queda de ~10% em pTau é excelente material de slide, mas em dois anos não se converteu em nenhum ganho cognitivo ou funcional. E o sinal da liraglutida veio de desfechos secundários de um ensaio que não bateu o primário — ou seja, o entusiasmo sempre repousou em terreno mole.

Graduação honesta da evidência:

Semaglutida trata/modifica a DA: Grau A a favor do NÃO — dois fase 3 grandes, bem conduzidos e negativos.
GLP-1 protege o cérebro: Grau D (experimental) — plausibilidade mecanística e biomarcador, sem tradução clínica até aqui.

Limitações

Isto não significa que a semaglutida não presta: ela tem eficácia robusta em diabetes tipo 2, obesidade e, mais recentemente, MASH. O que os ensaios mostram é que, para Alzheimer, não há benefício clínico nesta formulação e dose. Não se testaram outras vias/doses, mas o ônus da prova agora pesa contra o uso.

No Brasil

A semaglutida é registrada na ANVISA (Ozempic e Rybelsus para DM2; Wegovy para obesidade). Não há indicação aprovada para Alzheimer em nenhuma agência regulatória. Prescrever Rybelsus 14 mg off-label para a memória passou a ter evidência de alto nível contrária. Do ponto de vista antidopagem, os agonistas de GLP-1 (semaglutida) não constam da Lista Proibida da WADA 2026 — a agência apenas monitora a classe. (Atenção: insulina, item do Radar, é proibida — classe S4.)

Radar

CagriSema (REDEFINE 1): cagrilintida + semaglutida 2,4/2,4 mg atingiu −22,7% de peso médio (NEJM, 2025).
Insulina icodec (Awiqli): 1ª insulina basal semanal aprovada pela FDA (26/03/2026), apenas para DM2 adulto (não DM1); vigiar hipoglicemia.
Semaglutida em MASH: Wegovy recebeu aprovação acelerada da FDA (ago/2025) para MASH não cirrótica com fibrose F2–F3 (ESSENCE) — o mesmo fármaco que falhou no cérebro venceu no fígado.

Referências

EVOKE e EVOKE+ — semaglutida oral 14 mg na DA inicial. The Lancet, 2026. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(26)00459-9/fulltext
Alzheimer's Association — Statement sobre o topline de fase 3 (24/11/2025). https://www.alz.org/news/2025/alzheimers-association-statement-oral-semaglutide-phase-3-topline-data-release
ELAD — liraglutida na DA leve-moderada (fase 2b). Nature Medicine, 2025. https://www.nature.com/articles/s41591-025-04106-7
CagriSema REDEFINE 1. NEJM, 2025. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2502081
FDA — Awiqli (insulina icodec), histórico de aprovação. https://www.drugs.com/history/awiqli.html
FDA — aprovação de semaglutida para MASH. https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-treatment-serious-liver-disease-known-mash

Conteúdo técnico para prescritores; não substitui julgamento clínico nem constitui recomendação de conduta.

Semaglutida no Alzheimer: EVOKE e EVOKE+ falham no desfecho clínico (o biomarcador melhorou, o paciente não)